Droga contra o câncer mata seletivamente células tumorais em estudo pré-clínico

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Num estudo pré-clínico, os investigadores da City of Hope mostraram como um novo medicamento contra o cancro foi capaz de matar células de todos os tumores sólidos testados, deixando as células saudáveis ​​​​não afetadas. O medicamento, que tem como alvo uma proteína anteriormente considerada “invencível”, está agora a ser testado num pequeno número de pacientes num ensaio clínico de Fase 1.

A pesquisa é publicada em Biologia Química Celular.

A professora Linda Malkas, pesquisadora do Departamento de Diagnóstico Molecular e Terapêutica Experimental da City of Hope, tem trabalhado no desenvolvimento do medicamento AOH1996, que mata o câncer, nas últimas duas décadas. Nomeado em homenagem a Anna Olivia Healey, uma jovem nascida em 1996 que infelizmente morreu com apenas 9 anos de idade de neuroblastoma, o AOH1996 tem como alvo uma variante causadora de câncer de uma proteína chamada antígeno nuclear de células em proliferação (PCNA).

O PCNA está envolvido na síntese e reparo do DNA, mas uma forma de PCNA associada ao câncer pode impulsionar o crescimento de células cancerígenas, tornando-o um alvo atraente para terapias anticâncer.

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“O PCNA é como um importante terminal aéreo contendo vários portões de avião. Os dados sugerem que o PCNA é alterado de forma única nas células cancerígenas, e este facto permitiu-nos conceber um medicamento que visava apenas a forma de PCNA nas células cancerígenas. A nossa pílula para matar o cancro é como uma tempestade de neve que fecha um importante centro aéreo, interrompendo todos os voos de entrada e saída apenas em aviões que transportam células cancerígenas”, disse Malkas, autor sénior do novo estudo, que caracterizou a ação molecular do AOH1996.

Os investigadores testaram o AOH1996 em mais de 70 linhas celulares de cancro e em várias células de controlo normais, descobrindo que este mata selectivamente as células cancerígenas, interrompendo o seu ciclo celular reprodutivo normal. O AOH1996 foi eficaz em células cultivadas em laboratório derivadas de vários tipos diferentes de câncer, incluindo câncer de mama, próstata, cérebro, ovário e pulmão.

As descobertas revelaram que o AOH1996 tem como alvo os conflitos de transcrição-replicação, que ocorrem quando os mecanismos responsáveis ​​pela expressão genética (que produz proteínas) e pela duplicação do genoma (parte do ciclo celular necessária para a divisão celular) colidem.

O medicamento evitou que células com ADN danificado se dividissem e fizessem cópias do ADN defeituoso, levando assim à morte celular (apoptose) nas células cancerígenas, mas não interrompendo o ciclo reprodutivo das células estaminais saudáveis.

“Ninguém jamais direcionou o PCNA como terapêutico porque era visto como 'invencível', mas claramente a City of Hope foi capaz de desenvolver um medicamento experimental para um alvo proteico desafiador”, disse o Dr. Long Gu, principal autor do estudo e professor associado da City of Hope. “Descobrimos que o PCNA é uma das causas potenciais do aumento de erros de replicação de ácidos nucleicos em células cancerígenas. Agora que conhecemos a área do problema e podemos inibi-la, iremos mais fundo para compreender o processo de desenvolvimento de medicamentos contra o cancro mais personalizados e direcionados.”

Outras experiências da equipa também mostraram que o medicamento experimental aumentou a sensibilidade das células cancerígenas cultivadas em laboratório à cisplatina, um medicamento quimioterápico amplamente utilizado. Agentes químicos como a cisplatina danificam o DNA ou os cromossomos, sugerindo que o AOH1996 pode ser útil em combinação com outras terapias, bem como para o desenvolvimento de novos quimioterápicos.

Experimentos em camundongos portadores de tumores implantados (xenoenxertos) derivados de neuroblastoma, câncer de mama ou células de câncer de pulmão de pequenas células também mostraram que o tratamento diário com AOH1996 reduziu significativamente a carga tumoral em comparação com os controles. Além disso, a combinação do AOH1996 com outro medicamento contra o câncer amplamente utilizado, o irinotecano, aumentou significativamente a sobrevivência de camundongos portadores de xenoenxerto em comparação com camundongos tratados apenas com qualquer um dos medicamentos.