Estudo reforça BRAF

por Charles Bankhead, editor sênior, MedPage Today, 29 de agosto de 2023

A inibição combinada de BRAF-MEK para melanoma mutante BRAF avançado levou a uma sobrevida livre de progressão (PFS) significativamente melhor em comparação com a inibição BRAF de agente único, de acordo com um ensaio randomizado.

Os pacientes que receberam encorafenibe (Braftovi) mais binimetinibe (Mektovi) tiveram uma PFS mediana de 12,9 meses, em comparação com 9,2 e 7,4 meses para duas coortes tratadas apenas com encorafenibe. O resultado somou-se aos resultados relatados anteriormente que demonstraram a superioridade da combinação em relação ao vemurafenibe como agente único (Zelboraf) e uma vantagem numérica em comparação com o encorafenibe como agente único.

A combinação foi melhor tolerada e associada a uma intensidade de dose relativa mais elevada em comparação com o encorafenib isoladamente, relatou Paolo A. Ascierto, MD, do Istituto Nazionale dei Tumori em Nápoles, Itália, e coautores no Journal of Clinical Oncology.

“Juntamente com os resultados da parte 1, estes dados confirmam e ampliam a evidência da contribuição do binimetinib para o tratamento do melanoma avançado, irressecável, mutante BRAF”, concluíram os autores. “Esses resultados sugerem que a maximização da inibição do BRAF na [combinação aprovada de dose mais alta] deve ser usada com base nas evidências disponíveis do COLUMBUS”.

Dados consistentes de quatro estudos randomizados de fase III envolvendo três combinações diferentes de anti-BRAF-MEK estabeleceram o "dogma central de otimização da terapia direcionada ao BRAF" para melanoma avançado com a adição de um inibidor de MEK, observou Ryan J. Sullivan, MD, do Massachusetts General Hospital Cancer Center, em Boston, em um editorial de acompanhamento.

“No entanto, dados anteriores e emergentes apoiam o uso da imunoterapia de primeira linha em vez da terapia direcionada ao BRAF e, portanto, uma série de esforços estão em andamento para otimizar a terapia direcionada ao BRAF em pacientes com melanoma avançado”, escreveu ele.

“A parte 2 do estudo COLUMBUS reforçou que a inibição da MEK é crítica para a eficácia e segurança da inibição do BRAF em pacientes com melanoma avançado com mutação BRAFV600”, acrescentou. "As próximas perguntas a serem respondidas - Quando a terapia direcionada ao BRAF deve ser usada? Qual o efeito que a terapia adjuvante desempenha no momento ideal do uso da terapia direcionada ao BRAF? Os regimes triplos ou quádruplos podem melhorar a eficácia da inibição combinada de BRAF/MEK sem toxicidade proibitiva? - são numerosos e mais desafiadores."

Ascierto e coautores relataram resultados de um estudo solicitado pela FDA para confirmar as contribuições específicas do binimetinibe para a eficácia da combinação versus encorafenibe como agente único, com o inibidor de MEK na parte 2 administrado na mesma dosagem em ambos os braços (300 mg uma vez ao dia ). Os pacientes designados para a combinação receberam encorafenibe mais binimetinibe (45 mg duas vezes ao dia; COMBO300).

Na primeira parte do estudo - onde os pacientes receberam 450 mg de encorafenibe uma vez ao dia mais 45 mg de binimetinibe duas vezes ao dia (COMBO450) ou uma dose diária de 300 mg de encorafenibe - a diferença de PFS entre a combinação e o encorafenibe como agente único não obteve significância estatística (P=0,051).

A Parte 2 foi iniciada por alteração do protocolo enquanto a Parte 1 estava em andamento. Pacientes com melanoma avançado e irressecável não tratado anteriormente foram randomizados na proporção de 3:1 para COMBO300 ou encorafenibe 300 mg. O endpoint primário do COLUMBUS foi PFS para COMBO450 versus vemurafenib. Um objetivo secundário importante foi a PFS para a comparação do COMBO300 versus todos os pacientes que receberam encorafenib isoladamente durante as partes 1 e 2 do ensaio.

A análise de dados incluiu 258 pacientes randomizados para COMBO300, 194 pacientes randomizados para encorafenibe em monoterapia na parte 1 e 86 na parte 2. O acompanhamento médio foi de 54,4 meses para COMBO300, 43,5 meses para encorafenibe partes 1 e 2 e 57,1 meses para encorafenib durante a parte 2.

Os resultados mostraram uma PFS mediana de 12,9 meses para o COMBO300 versus 9,2 meses para as partes 1 e 2 do encorafenib. A diferença representou uma redução de 26% na taxa de risco para progressão da doença ou morte (P=0,003). Uma análise separada do braço do encorafenib na parte 2 produziu uma PFS mediana de 7,4 meses.