Reciclagem dentro das células: chave de sobrevivência contra medicamentos contra o câncer

Pesquisadores da Universidade Médica e Odontológica de Tóquio (TMDU) determinam como os cardiomiócitos se protegem contra medicamentos anticâncer

Tóquio, Japão – Uma célula contém muitas subunidades especializadas, chamadas organelas, que realizam tarefas importantes, como geração de energia, síntese de proteínas e saída de cálcio. Mas o que acontece quando algo dá errado com uma das organelas?

Em um estudo publicado recentemente no Journal of the American College of Cardiology: CardioOncology, pesquisadores da Universidade Médica e Odontológica de Tóquio (TMDU) descobriram como uma organela “se alimenta” para o bem de toda a célula quando danificada por drogas quimioterápicas.

Este ato de degradação direcionada é chamado de autofagia e serve para remover componentes celulares defeituosos. A autofagia é desencadeada por estresse celular e danos causados ​​por moléculas prejudiciais; sinais de emergência desencadeiam então a regeneração de unidades estruturais, mantendo o equilíbrio e a função do corpo humano.

Uma fonte potencial de tais danos são os medicamentos anticâncer, como as antraciclinas. Esses medicamentos são prescritos para vários tipos de câncer, mas estão associados a um risco aumentado de cardiotoxicidade grave. A doxorrubicina (Dox), uma droga antraciclina, pode induzir estresse oxidativo no retículo endoplasmático (RE) das células, uma organela essencial que, entre outras coisas, controla a síntese de proteínas e o fluxo de cálcio nos cardiomiócitos. O comprometimento grave do RE nos cardiomiócitos pode eventualmente levar à disfunção cardíaca. O RE é a organela que os pesquisadores observaram realizando autofagia durante o estresse induzido por drogas.

“A autofagia seletiva do retículo endoplasmático (ER-fagia) pode ser um mecanismo de proteção útil contra a cardiotoxicidade induzida por drogas”, explica o primeiro autor Shun Nakagama. "No entanto, faltam pesquisas que demonstrem a presença de ER-fagia em cardiomiócitos. Portanto, pretendemos determinar se a ER-fagia está ajudando a proteger o coração do estresse de ER induzido por drogas."

Os pesquisadores desenvolveram um novo sistema de monitoramento de ER-fagia em cardiomiócitos para visualizar a ativação da ER-fagia e identificar reguladores de proteínas que controlam a autofagia seletiva na presença de estresse de ER induzido por Dox. Além disso, um modelo de camundongo foi utilizado para determinar uma representação precisa do papel cardioprotetor da ER-fagia em mamíferos.

“Nossos resultados mostraram que a ER-fagia realmente alivia a cardiomiopatia induzida por Dox”, diz o autor correspondente Yasuhiro Maejima. "Determinamos que a fagia de ER induzida por Dox foi ativada pela interação entre dois reguladores de proteínas: gene 1 de progressão do ciclo celular e quinase de ligação a TANK 1. O estresse de ER, causado por Dox, foi exacerbado sem essa interação proteica, que então diminuiu a célula sobrevivência.

Como a cardiotoxicidade induzida por antraciclina é comum e grave em pacientes com câncer, pesquisas adicionais podem elucidar a potencial eficácia terapêutica de medicamentos promotores de autofagia para aliviar doenças cardíacas associadas a Dox.