St. Jude mostra que a proteína resistente ao câncer pode ter seu bolo e comê-lo também

Cientistas do St. Jude Children's Research Hospital desvendam os mecanismos por trás de um dos principais culpados pela resistência à quimioterapia.

Memphis, Tennessee, 18 de agosto de 2023

Autor correspondente John Schuetz, PhD do Departamento de Farmácia e Ciências Farmacêuticas de St. Jude.

A maioria dos novos casos de cancro são tratados com quimioterapia, mas os humanos expressam naturalmente proteínas que removem indiscriminadamente os medicamentos quimioterápicos de muitas células – incluindo células tumorais, o que reduz a eficácia do tratamento. Uma nova pesquisa realizada em St. Jude, juntamente com colaboradores australianos e ingleses, responde como uma dessas proteínas de limpeza celular, ABCG2, remove muitos tipos de quimioterápicos de uma célula e como evitá-los, o que poderia melhorar futuras terapias anticâncer. As descobertas foram publicadas hoje na Nature Communications.

A quimioterapia envolve um curso de um ou vários medicamentos que geralmente assumem a forma de pequenas moléculas. No entanto, o nosso corpo emprega uma família de proteínas chamadas cassetes de ligação ao ATP (ABC) para funcionar como limpadores celulares, responsáveis ​​pela recolha e transporte do excesso de produtos químicos da célula. Embora a sua causa seja nobre, muitas vezes causam um problema significativo na quimioterapia – os ABCs, particularmente a proteína ABCG2, fazem um trabalho demasiado bom de limpeza da célula e remoção dos medicamentos administrados, muitas vezes antes de poderem afectar o tumor.

“ABCG2 desempenha um papel na eliminação de toxinas e na proteção de células-tronco saudáveis ​​​​da quimioterapia e de agentes quimioterápicos tóxicos”, disse John Schuetz, Ph.D., Departamento de Farmácia e Ciências Farmacêuticas de St. “Mostramos há alguns anos que os níveis de ABCG2 eram bastante elevados em certos subtipos de meduloblastoma, o que afetou a quantidade da droga que poderia entrar para matar as células cancerígenas”, disse Schuetz. “Neste estudo, descobrimos por que a proteína é capaz de eliminar um espectro tão amplo de quimioterápicos, o que agora pode informar os esforços para melhorar as estratégias anticâncer”.

O problema é que o ABCG2 se destaca no que faz. Isso pode ser desastroso para os esforços terapêuticos. Não importa como um medicamento seja concebido, o ABCG2 possui as ferramentas para removê-lo da célula. Portanto, Schuetz e seus colegas adotam uma abordagem interrogativa para responder como o ABCG2 remove as quimioterapias das células, sondando o local de ligação do substrato, procurando suas ferramentas.

“Ficamos completamente intrigados com a promiscuidade do ABCG2 até fazermos esses estudos”, disse Schuetz. “Descobrimos que, ao contrário de alguns dos membros da sua família genética, que têm uma bolsa de ligação muito hidrofóbica, a bolsa ABCG2 está repleta de resíduos hidrofílicos, bem como de resíduos hidrofóbicos.”

Os ABCs são geralmente responsáveis ​​pela remoção de moléculas hidrofóbicas (que odeiam água), como os lipídios. Outros transportadores cuidam de moléculas hidrofílicas (que gostam de água). ABCG2 é único porque está envolvido na remoção de ambos, tornando-o capaz de remover muitos tipos de medicamentos anticâncer das células e limitando a eficácia terapêutica. Na verdade, possui mais ferramentas de remoção do que os membros da sua família.

Os pesquisadores decidiram encontrar os resíduos exatos que davam ao ABCG2 a capacidade de ligar e remover moléculas hidrofílicas. Dois aminoácidos se destacam no sítio de ligação ao substrato de ABCG2 – uma treonina e uma asparagina. A característica distintiva destes aminoácidos é que eles são polares e, portanto, hidrofílicos. Para testar se estes dois resíduos eram de facto os culpados pela promiscuidade do ABCG2, os investigadores transformaram cada aminoácido no local de ligação do substrato, um por um, numa alanina inexpressiva e observaram como cada mutação afectava o transporte de pequenas moléculas para as células.

Os pesquisadores esperavam encontrar uma diminuição gradual na capacidade do ABCG2 de remover todas as suas moléculas-alvo da célula. Em vez disso, descobriram que, embora a maioria das mutações resultasse numa capacidade moderadamente diminuída de ligar substratos e transportá-los através da membrana, removendo-os assim da célula, algumas capacidades foram, na verdade, aumentadas. Para moléculas hidrofóbicas, o ABCG2 com uma alanina em vez de uma asparagina foi melhor no transporte destes compostos – duas vezes melhor. Entretanto, a sua capacidade de transportar compostos hidrofílicos foi quase completamente removida.