Por que alguns medicamentos contra o câncer têm efeitos colaterais inesperados

Os investigadores revelaram uma razão pela qual certos compostos anticancerígenos podem causar efeitos secundários inesperados, o que poderia ajudar a orientar a compreensão de por que alguns medicamentos são mais promissores do que outros, e fornecer uma nova ferramenta a ser usada para identificar esses medicamentos e outros possíveis candidatos.

Um dos processos celulares mais essenciais e que consomem energia é a biogênese do ribossomo, a formação das máquinas celulares que fabricam todas as proteínas.

Para as células cancerígenas, este processo é fundamental, relataNotícias Médicas.

Um estudo recente publicado on-line eme-Vida- deInstituto Stowers de Pesquisa Médica– examinou mais de 1.000 medicamentos anticâncer existentes para avaliar como eles afetam a estrutura e a função do nucléolo, a organela celular onipresente onde os ribossomos são produzidos.

“Todas as células devem produzir proteínas para funcionar, por isso têm de produzir ribossomos, que também são complexos proteicos. Nas células cancerosas, a produção de ribossomos deve estar acelerada para compensar as altas taxas de proliferação que exigem ainda mais proteínas”, disse Tamara Potapova, Ph.D, autora principal e especialista em pesquisa no laboratório da investigadora Jennifer Gerton, Ph.D.

O nucléolo é uma parte especial do núcleo da célula que abriga o DNA ribossômico e onde ocorre principalmente a produção de RNA ribossômico e a montagem do ribossomo.

Os nucléolos podem variar muito na aparência, servindo como indicadores visuais da saúde geral desse processo. Assim, a equipe encontrou uma forma de capitalizar essa variação e perguntou como os medicamentos quimioterápicos impactam o nucléolo, causando estresse nucleolar.

“Neste estudo, não apenas avaliamos como os medicamentos anticâncer alteram a aparência dos nucléolos, mas também identificamos categorias de medicamentos que causam formatos nucleolares distintos”, disse Gerton. “Isso nos permitiu criar um sistema de classificação dos nucléolos com base na sua aparência – que é um recurso que outros pesquisadores podem usar.”

Como a marca registrada do câncer é a proliferação descontrolada, a maioria dos agentes quimioterápicos existentes são projetados para retardar isso. “A lógica era ver se essas drogas, intencionalmente ou não, estão afetando a biogênese dos ribossomos e em que grau”, disse Potapova.

“Atingir a biogênese do ribossomo poderia ser uma faca de dois gumes – prejudicaria a viabilidade das células cancerígenas e, ao mesmo tempo, alteraria a produção de proteínas nas células normais”.

Diferentes medicamentos têm impactos em diferentes vias envolvidas no crescimento do câncer. Aqueles que influenciam a produção de ribossomos podem induzir estados distintos de estresse nucleolar que se manifestam em alterações morfológicas facilmente visíveis. No entanto, o estresse nucleolar pode ser difícil de medir.

“Esta foi uma das questões que impediu este campo”, disse Potapova. “As células podem ter diferentes números de nucléolos com vários tamanhos e formas, por isso tem sido um desafio encontrar um único parâmetro que possa descrever completamente um nucléolo ‘normal’.

“O desenvolvimento desta ferramenta, que denominamos ‘pontuação de normalidade nucleolar’, nos permitiu medir o estresse nucleolar com precisão e pode ser usado por outros laboratórios para medir o estresse nucleolar em seus modelos experimentais.”

Através da triagem abrangente de compostos anticancerígenos no estresse nucleolar, a equipe identificou uma classe de enzimas em particular, as quinases dependentes de ciclina, cuja inibição destrói o nucléolo quase completamente.

Muitos destes inibidores falharam em ensaios clínicos e o seu impacto prejudicial no nucléolo não foi totalmente apreciado anteriormente.

Os medicamentos muitas vezes falham nos ensaios clínicos devido à toxicidade excessiva e não intencional que pode ser causada pelos seus efeitos fora do alvo. Isto significa que uma molécula concebida para atingir uma via também pode afectar uma via diferente ou inibir uma enzima necessária para a função celular. Neste estudo, a equipe encontrou um efeito em uma organela inteira.

Detalhes do estudo

Estados distintos de estresse nucleolar induzidos por drogas anticâncer